落在脸上的光：重组胶原蛋白新应用——角膜盲

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背景

菌菌最近因为长时间的屏幕工作，眼睛感觉干涩、酸痛，于是去医院检查，确诊为干眼症。医生提醒菌菌爱护眼睛，否则干眼症、角膜炎、结膜炎此类眼表疾病的严重并发症可影响角膜的透明度，严重时可导致视力下降并致盲（即角膜盲），到时候涉及角膜移植手术就相对麻烦啦。因为手术费用高、角膜供体的来源困难，易发生免疫排斥反应等问题使得角膜移植术不能很好地满足市场需求。问诊过程中，医生得知菌菌是生物医药行业从事人员，据说现在有一款在研的创新产品---基因工程生产的重组Ⅲ型人胶原蛋白生物合成角膜，可以在不需要免疫抑制药物的前提下，为患者提供清晰的并长期稳定的角膜，帮助解决包括中国在内的世界上许多国家和地区供体人角膜短缺的问题。

(资料图)

当时菌菌小小的脑袋装满了大大的疑问，菌菌印象中重组Ⅲ型胶原蛋白常见于医美产品，怎么会应用于眼科呢？为了解决心中的疑惑，菌菌整理了胶原蛋白的分类、Ⅲ型胶原蛋白的定义、来源、作用与适应症。作为科普达人，菌菌也希望以下知识的分享能够引起大家的关注，给大家的生活带来一点小提示，使大家在面对相关疾病时防患于未然。

胶原蛋白的分类

胶原蛋白（collagen）是一类生物高分子蛋白的总称，它是动物结缔组织的主要成分之一，也是哺乳动物体内含量最多、分布最广的功能性蛋白，占总蛋白质含量的25%～30%。目前，研究者共发现 19种不同类型的胶原（I 型 ~XXI 型）。人体所含的胶原蛋白有28种之多，占比最多研究最透彻的为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型胶原蛋白。胶原主要以I、III型胶原纤维的形式存在，作用在真皮层，维持着皮肤的正常组织结构，不同胶原蛋白的主要区别如下：

在正常皮肤组织中，Ⅰ型胶原主要分布在皮肤，肌脏和韧带中；

Ⅱ型胶原的分布局限于透明软骨、推骨髓髓核以及玻璃体中；

Ⅲ型胶原广泛分布于伸展性较大的组织中，如结缔组织、血管壁及胎盘等处。

Ⅰ型就像我们房子的框架，纤维直径粗大，排列紧密，呈致密的条束状，纵横交错，排列紊乱，是构成皮肤的主体；Ⅲ型就像里面的软装，呈疏网状散布于Ⅰ型胶原周围，起到支撑组织和缔结组织的作用。

什么是Ⅲ型胶原蛋白？

接下来，菌菌详细介绍一下Ⅲ型胶原蛋白。Ⅲ型胶原蛋白是人体众多胶原蛋白种类之一，它是同三聚体或由三个相同的肽链（单体）组成的蛋白质，每个肽链称为Ⅲ型胶原蛋白的α1链。单体在形式上被称为Ⅲ型胶原、α-1链。Ⅲ型胶原蛋白拥有典型的活性三螺旋结构，因此它具有生物学活性的基础，也具备了高拉伸强度、生物降解性能、水溶性高等特性。

婴儿时期Ⅲ型胶原蛋白约占60％，但是随年龄增长，皮肤中Ⅰ型和Ⅲ型的比例发生变化，Ⅲ型胶原蛋白占比会不断减少，到了成人，Ⅰ型胶原蛋白约占80%，Ⅲ型只占20%左右。而Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原蛋白的这种不平衡，也是导致各种皮肤问题的内源所在[1]。

为什么Ⅲ型越来越少？

这是因为胶原蛋白主要由成纤维细胞合成，但成人自身真皮的成纤维细胞只能合成Ⅰ型胶原蛋白，无法合成Ⅲ型胶原蛋白。皮肤中的Ⅲ型胶原蛋白只能依靠骨髓来源的成纤维细胞合成，来源十分有限。但是，Ⅲ型胶原蛋白除了维持皮肤弹性外，还具有保护血管神经，调节Ⅰ型胶原蛋白再生，促进伤口愈合，减轻皮肤炎症，组成器官结构等多种重要作用，因此补充Ⅲ型胶原蛋白的重要性也就显而易见了。

重组Ⅲ型胶原蛋白的来源

既然成年之后，我们人体无法再生成Ⅲ型胶原蛋白，那么应该如何补充到流失的胶原蛋白呢？胶原蛋白的提取来源主要分为动物源和基因重组。很长一段时间，市面上的胶原蛋白都是从动物（比如鱼、猪、牛等）身上提取的，主要以Ⅰ型胶原蛋白为主，这些胶原蛋白与我们人体有着本质上的区别，同时在安全性上也存在着危险。但随着科学的发展，科学家们解析了Ⅲ型胶原蛋白的结构，并采用了重组DNA的生物工程技术，结合功能蛋白领域的蛋白质结构分析以及优化技术，利用体外合成的方式获得100%人源化的Ⅲ型胶原蛋白。这种Ⅲ型胶原蛋白和我们皮肤自身的Ⅲ型胶原蛋白，氨基酸序列100%一致，因此可以被皮肤真正认可，并吸收。按提取来源划分，胶原蛋白主要经历4代发展历程。

第I代是动物源胶原蛋白，又叫活性胶原蛋白，是从牛、猪等动物组织中提取的生物高分子。与人体胶原相似度在80%以上，但存在一定的病毒风险和致敏性，免疫排异反应高，且水溶性差，需要冷藏保存等特点。代表产品有创尔生物的创福康和创尔美。

第II代是深海源胶原蛋白，此时提取的胶原蛋白低纯度、低活性，具有生物安全隐患，容易产生免疫排斥反应和致敏性反应。

第III代是类人源胶原蛋白，又叫可溶性胶原，来源于大肠杆菌原核发酵。与人体胶原相似度在90%以上，病毒风险低，致敏性中，免疫排斥反应低，水溶性好，可常温保存。但生物活性偏低，遗传稳定性低，也存在细胞内毒素风险。代表产品有巨子生物的可复美、可丽金。

第IV代重组人源化Ⅲ型胶原蛋白，来源于酵母菌真核发酵重组，其氨基酸序列100％与人体Ⅲ型胶原蛋白功能区匹配，容易形成三螺旋结构，无病毒风险和免疫排异反应，致敏性低，水溶性好，可以常温保存。代表产品有暨源生物的思美润[2]。

重组人源Ⅲ型胶原蛋白是通过生物工程技术将人体胶原蛋白的MRNA逆转录成CDNA，经酶切后的一段基因进行重组，经过高密度发酵、分离、复性、纯化工艺生产的一种高分子生物蛋白。重组人源Ⅲ型胶原蛋白优化选择了人体胶原蛋白中富含亲水性和保水性的氨基酸的氨基酸区段，保持活性胶原蛋白独特的三螺旋分子结构，形成网状结构，强劲锁住水分，极大提高胶原蛋白的生物学特性，更加易于人体细胞吸收，也满足了人们对胶原蛋白补充的需求。

重组Ⅲ型胶原蛋白的作用与适应症。

Ⅲ型胶原蛋白是撑起表皮的关键，也是肌肤塌陷的第一步，是负责细胞嫩弹的“发电站”。除了维持皮肤弹性，它还具有保护血管神经，改善细胞微环境，促进伤口愈合，减轻皮肤炎症等重要作用，堪称“细胞管家”。重组Ⅲ型胶原蛋白具有高于人体Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的细胞粘附性，形成了网状纤维结构，具有良好的修复特性，能快速填补受损的角质屏障、防止水分营养的流失和保证皮肤新陈代谢正常等，同时预计在血管内皮、子宫内膜、创面、口腔黏膜修复及骨科、眼科、辅助生殖等领域具有更广阔的临床应用[3]。涉及的适应症包括角膜盲、绝经期泌尿生殖综合症[4]、面部痤疮凹陷性瘢痕等。

其中，值得注意的是角膜盲是世界三大致盲眼病之一，我国约有500万名，占眼科致盲眼疾病的第二位，角膜移植手术是角膜盲的唯一治疗方法，但角膜供体严重不足，而我国每年角膜移植的数量仅为5000例左右。由于技术壁垒较高，现阶段在全球市场中，人工角膜量产企业数量少，产品价格高，因此我国角膜盲患者接受手术比例低，未来人工角膜市场空间广阔[5]。

伴随着合成生物学技术的发展，以重组Ⅲ型人胶原蛋白材料制成的生物合成角膜可以治疗与角膜盲相关的视力缺陷，解决捐献角膜严重不足的问题。相关资讯报道，典晶生物通过合成生物学技术表达具有三股螺旋结构的全长Ⅲ型人胶原蛋白，并掌握了规模化生产工艺。目前已启动了全球第一个生物合成角膜EB-301三类医疗器械注册临床试验[6]。

小结

随着重组Ⅲ型胶原蛋白人工合成角膜临床试验的开展，未来能在一定程度上缓解角膜供体匮乏的困境。除生物合成角膜外，具有三股螺旋结构的重组Ⅲ型人胶原蛋白还在其它组织再生医学领域有着广泛的应用前景。耀海基于大肠杆菌、酵母微生物表达平台和丰富的重组蛋白服务经验，可为多种类型重组蛋白提供CDMO一站式服务,旨在助力重组胶原蛋白药物的商业化进程！详情业务可见业务介绍 | 耀海生物重组蛋白CRDMO一站式服务[7]。

参考文献：

[1]李滨, 赵健烽, 冯丽萍,等. 重组胶原蛋白在表皮修复中的作用机理研究[J]. 生物学通报, 2022(002):057.[2]/question/539572637/answer/2544014477?utm_campaign=shareopn&utm_content=group3_Answer&utm_medium=social&utm_oi=1102614427509010432&utm_psn=1616386157868138496&utm_source=wechat_session.[3]唐云平, 郑强, 胡斌,等. 重组胶原蛋白制备及其应用研究进展[J]. 食品工业科技, 2016, 37(18):3.[4]董晓静, 郭雪桃, 游爽,等. 重组Ⅲ型人源化胶原蛋白阴道凝胶治疗阴道干涩临床研究[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2022(038-006).[5]/1837309394/243205033.[6]/s/wmiApGxtXydYWAn4rvZHwA.[7]/s/EaApc1SW1rj5xQd3sC0X9A.耀海生物服务覆盖 “重组蛋白/疫苗，质粒/mRNA、纳米抗体”等领域pre-IND至临床Ⅲ期样品制备及商业化生产服务，致力于打造CRO/CDMO/MAH全方位，定制化一站式服务平台。拥有20000平符合GMP要求车间，3000平研发中心，针对客户需求提供50L-2000L定制化服务。相关资讯请联系官方客服耀菌君联系：13380332910（微信同号）

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